НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ (СОЧЕТАНИЕ СИНДРОМА КРИГЛЕРА-НАЙЯРА II ТИПА И СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА)

Л. Ю. Ильченко; И. Г. Федоров; Г. Г. Тотолян; А. Г. Цветкова; Е. Г. Гавриленко; К. О. Миронов; И. Г. Никитин

doi:10.25298/2616-5546-2021-5-1-79-84

Л. Ю. Ильченко Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России; Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М. П. Чумакова РАН, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0001-6029-1864
И. Г. Федоров Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России; Городская клиническая больница имени В. М. Буянова Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0003-1003-539X
Г. Г. Тотолян Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-9922-5845
А. Г. Цветкова Городская клиническая больница имени В. М. Буянова Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-5186-8251
Е. Г. Гавриленко Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0003-1079-1902
К. О. Миронов Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0001-8207-9215
И. Г. Никитин Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России; Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0003-1699-0881

DOI: https://doi.org/10.25298/2616-5546-2021-5-1-79-84

Ключевые слова: синдром Криглера-Найяра II типа, синдром Жильбера, неконъюгированная гипербилирубинемия, ген уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкуронозилтрансферазы

Аннотация

Введение. Энзимопатические желтухи проявляются перемежающейся гипербилирубинемией при отсутствии изменений структуры печени, гемолиза, резус-конфликта и холестаза. К ним относят синдром Криглера-Найяра I типа, синдром Криглера-Найяра II типа и синдром Жильбера (CЖ). Они характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования вследствие возникновения мутаций и полиморфизмов гена билирубин-уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1А1), что приводит к снижению активности фермента либо к полной ее потере. Цель исследования – демонстрация особенностей диагностики и лечения редкого случая наследственной неконъюгированной гипербилирубинемии – сочетания синдрома Криглера-Найяра II типа и синдрома Жильбера. Материал и методы. Данные клинического наблюдения пациента Г., 19 лет, находившегося на обследовании и лечении в отделении гастроэнтерологии многопрофильного стационара г. Москвы в январе 2021 г. Результаты. У пациента Г. с рождения отмечается желтушность склер и кожных покровов; периодами беспокоит быстрая утомляемость, общая слабость. При физикальном осмотре изменений (за исключением желтушной окраски) не выявлено. Среди лабораторных показателей зарегистрировано лишь повышение уровня неконъюгированного билирубина, который достигал 270 мкмоль/л (медиана – 170 мкмоль/л). При молекулярно-генетическом исследовании UGT1А1 выявлены мутации в 4 экзоне Val378Asp (2002) и Arg108Cys, в промоторном регионе – полиморфизм 6/7ТА, что подтверждает аутосомно-рецессивное наследственное заболевание – сочетание синдрома Криглера-Найяра 2 типа и синдрома Жильбера (гетерозиготное состояние), осложнившееся развитием печёночной энцефалопатии 2 степени. На фоне приема индуктора микросомальных ферментов (фенобарбитала) и корректора гипераммониемии (орнитин-аспартата) отмечено достоверное снижение уровня неконъюгированного билирубина до 170,5 мкмоль/л, а также улучшение общего состояния – уменьшение утомляемости, слабости. Выводы. Применение молекулярно-генетического анализа позволяет строго индивидуально выстраивать стратегию диагностики, лечения и профилактики заболевания. Сохранению удовлетворительного уровня качества жизни способствует исключение неблагоприятных воздействий, провоцирующих развитие данного синдрома, и контроль факторов риска.

Литература

Crigler JF Jr, Najjar VA. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus. Pediatrics. 1952;10(2):169-80.

King CD, Rios GR, Green MD, Tephly TR. UDP-glucuronosyltransferases. Curr Drug Metab. 2000;1(2):143- 61. https://doi.org/10.2174/1389200003339171.

Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP- glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8170-4. https://doi.org/10.1073/pnas.95.14.8170.

Dhawan A, Lawlor MW, Mazariegos GV, McKiernan P, Squires JE, Strauss KA, Gupta D, James E, Prasad S. Disease burden of Crigler-Najjar syndrome: Systematic review and future perspectives. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(4):530-543. https://doi.org/10.1111/jgh.14853.

Gilbert NA, Lereboullet P. La cholémie simple familiale. Sem Med. 1901;21:241-243.

Wagner KH, Shiels RG, Lang CA, Seyed Khoei N, Bulmer AC. Diagnostic criteria and contributors to Gilbert’s syndrome. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55(2):129-139. https://doi.org/10.1080/10408363.2018.1428526.

Melnikova LI, Ilchenko LYu, Dunaeva EA, Kozitsyna MV, Dribnokhodova OP, Mironov KO. Vyjavlenie sindroma Zhilbera metodom pirosekvenirovanija u pacientov v realnoj klinicheskoj praktike [Diagnosis of Gilbert’s syndrome via pyrosequencing in clinical practice]. Arhiv vnutrennej mediciny [The Russian Archives of Internal Medicine]. 2019;9(6):475-482. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-6-475-482. (Russian).

Maruo Y, Nakahara S, Yanagi T, Nomura A, Mimura Y, Matsui K, Sato H, Takeuchi Y. Genotype of UGT1A1 and phenotype correlation between Crigler-Najjar syndrome type II and Gilbert syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(2):403-8. https://doi.org/10.1111/jgh.13071.

Dribnokhodova OP, Mironov KO, Dunaeva EA, Shipulin GA. Opredelenie polimorfizma (TA)6/(TA)7 v gene UGT1A1 metodom pirosekvenirovanija [A pyrosequencing-based method for the detection of UGT1A1 (TA)6/(TA)7 polymorphism]. Molekulyarnaya meditsina [Molecular medicine]. 2014;(2):38-40. (Russian).

Liang C, Luo L, Bai J, Bai L, Bian DD, Ren Y, Liu S, Chen Y, Duan ZP, Zheng SJ. [Analysis of mutation site characteristics of Gilbert syndrome and Crigler--Najjar syndrome in relation to uridine diphosphate glucuronosyltransferase A1 gene]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020;28(5):428-433. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501113-20200217-00051. (Chinese).

Strassburg CP, Kneip S, Topp J, Obermayer-Straub P, Barut A, Tukey RH, Manns MP. Polymorphic gene regulation and interindividual variation of UDP-glucuronosyltransferase activity in human small intestine. J Biol Chem. 2000;275(46):36164-71. https://doi.org/10.1074/jbc.M002180200.

Ebrahimi A, Rahim F. Crigler-Najjar Syndrome: Current Perspectives and the Application of Clinical Genetics. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018;18(3):201-211. https://doi.org/10.2174/1871530318666171213153130.

Mackenzie PI, Owens IS, Burchell B, Bock KW, Bairoch A, Bélanger A, Fournel-Gigleux S, Green M, Hum DW, Iyanagi T, Lancet D, Louisot P, Magdalou J, Chowdhury JR, Ritter JK, Schachter H, Tephly TR, Tipton KF, Nebert DW. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended nomenclature update based on evolutionary divergence. Pharmacogenetics. 1997;7(4):255-69. https://doi.org/10.1097/00008571-199708000-00001.

Zheng B, Hu G, Yu J, Liu Z. Crigler-Najjar syndrome type II in a Chinese boy resulting from three mutations in the bilirubin uridine 5’-diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT1A1) gene and a family genetic analysis. BMC Pediatr. 2014;14:267. https://doi.org/10.1186/1471-2431-14-267.

Takeuchi K, Kobayashi Y, Tamaki S, Ishihara T, Maruo Y, Araki J, Mifuji R, Itani T, Kuroda M, Sato H, Kaito M, Adachi Y. Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert’s syndrome as well as in healthy Japanese subjects. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(9):1023-8. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03370.x.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ (СОЧЕТАНИЕ СИНДРОМА КРИГЛЕРА-НАЙЯРА II ТИПА И СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА)

Аннотация

Литература

Журнал индексируется