МУТАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С (NS5A) У ПАЦИЕНТОВ С ОПЫТОМ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ (2018–2024)
Аннотация
Введение. Идентификация мутаций резистентности в гене NS5A у пациентов с неэффективностью лечения критически важна для назначения персонализированной терапии, позволяя избежать повторных неудач и достичь полной элиминации вируса. Цель исследования. Оценить спектр и распространенность мутаций лекарственной устойчивости в NS5A гене вируса гепатита С (ВГС) у пациентов с вирусологической неудачей терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) по результатам исследования 2018–2024 гг. Материал и методы. В исследование включены 675 пациентов с вирусологической неудачей после лечения ингибиторами белка NS5A. Генотипирование ВГС и определение мутаций резистентности выполняли методом секвенирования по Сэнгеру фрагментов генома Core/E1 и NS5A. Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica v.10. Результаты. Среди пациентов с неэффективностью терапии ПППД доминирующими являются субтипы ВГС 3а, 1b и 1a. Мутации резистентности (RAS) выявлены в 64,0% случаев. Для субтипа 1a RAS были идентифицированы в 23,6%, субтипа 1b – в 67,3% и субтипа 3а – в 75,9% случаев. В целом спектр RAS 1b субтипа был шире по сравнению с 1а и 3а вариантами вируса. Заключение. Впервые в стране установлена частота встречаемости и профиль RAS у ВГС-инфицированных пациентов с неудачей терапии ПППД. ВГС-3a демонстрирует наибольшую частоту встречаемости RAS по сравнению с ВГС-1a и ВГС-1b. Преобладание множественных мутаций требует персонализированного подхода к терапии для достижения элиминации ВГС.
Литература
World Health Organization. Consolidated strategic information guidelines for viral hepatitis: planning and tracking progress towards elimination [Internet]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018. Available from: https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/4caae558-7d93-4292-b53f-03a061d2fead/content
World Health Organization. Hepatitis C [Internet]. 2024. Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Geddawy A, Ibrahim YF, Elbahie NM, Ibrahim MA. Direct acting anti-hepatitis C virus drugs: clinical pharmacology and future direction. J Transl Int Med. 2017;5(1):8-17. https://doi.org/10.1515/jtim-2017-0007.
Di Maio VC, Barbaliscia S, Teti E, Fiorentino G, Milana M, Paolucci S, Pollicino T, Morsica G, Starace M, Bruzzone B, Gennari W, Micheli V, Yu La Rosa K, Foroghi L, Calvaruso V, Lenci I, Polilli E, Babudieri S, Aghemo A, Raimondo G, Sarmati L, Coppola N, Pasquazzi C, Baldanti F, Parruti G, et al. HCV Virology Italian Resistance Network Group (Vironet C). Resistance analysis and treatment outcomes in hepatitis C virus genotype 3-infected patients within the Italian network VIRONET-C. Liver Int. 2021;41(8):1802-1814. https://doi.org/10.1111/liv.14797.
Papaluca T, O'Keefe J, Bowden S, Doyle JS, Stoove M, Hellard M, Thompson AJ. Prevalence of baseline HCV NS5A resistance associated substitutions in genotype 1a, 1b and 3 infection in Australia. J Clin Virol. 2019;120:84-87. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2019.09.011.
Buti M, Esteban R. Management of direct antiviral agent failures. Clin Mol Hepatol. 2016;22(4):432-438. https://doi.org/10.3350/cmh.2016.0107.
Di Stefano M, Faleo G, Farhan Mohamed AM, Morella S, Bruno SR, Tundo P, Fiore JR, Santantonio TA. Resistance associated mutations in HCV patients failing DAA treatment [Internet]. New Microbiol. 2021;44(1):12-18. Available from: https://www.newmicrobiologica.org/PUB/allegati_pdf/2021/1/12.pdf
HCV Resistance Primer [Internet]. 2022. Available from: https://www.hcvguidelines.org/guidance/hcv-resistance-primer/
Gasich EL, Eremin VF. Geneticheskoe raznoobrazie virusa gepatita C v Respublike Belarus [Genetic diversity of gepatitis C virus in Belarus]. Zdravoohranenie [Healthcare]. 2016;10:24-29. edn: YHCSPN. (Russian).
Gasich EL, Kabankova AN, Gudel AS, inventors. Metod vyjavlenija mutacij lekarstvennoj ustojchivosti 1A i 3A podgenotipov virusa gepatita C k ingibitoram replikacii virusa. Instrukcija po primeneniju BY № 022-1221. 2022 June 10 [Internet]. Minsk; 2022. 14 p. Available from: https://www.belriem.by/images/docs/instruction_main/022-1221_10.06.2022.pdf (Russian).
Gasich EL, Bunas AS, Gudel AS, Kanonchik ES, inventors. Metod vyjavlenija mutacij lekarstvennoj ustojchivosti 1B podgenotipa virusa gepatita C k ingibitoram replikacii virusa. Instrukcija po primeneniju BY № 075-0519. 2019 June 28 [Internet]. Minsk; 2019. 14 p. Available from: https://www.belriem.by/images/docs/instruction_main/075-0519_28.06.2019.PDF (Russian).
Sagir A. Hepatitis treatment in the last 20 years: a short review. Arch Gastroenterol Res. 2020;1(1):1-3. https://doi.org/10.33696/Gastroenterology.1.001.
Gasich E, Eremin VF, Sasinovich S, Domnich M, Nemira A, Pashkovich V, Biskina N. Sequence diversity of hepatitis C virus in Belarus. J Clin Virol. 2015;69:232. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2015.06.033.
Guntipalli P, Pakala R, Kumari Gara S, Ahmed F, Bhatnagar A, Endaya Coronel MK, Razzack AA, Solimando AG, Thompson A, Andrews K, Enebong Nya G, Ahmad S, Ranaldo R, Cozzolongo R, Shahini E. Worldwide prevalence, genotype distribution and management of hepatitis C. Acta Gastroenterol Belg. 2021;84(4):637-656. https://doi.org/10.51821/84.4.015.
Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cozzolino A, Cacciapuoti C. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7824-40. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i34.7824.
Pimenov N, Kostyushev D, Komarova S, Fomicheva A, Urtikov A, Belaia O, Umbetova K, Darvina O, Tsapkova N, Chulanov V. Epidemiology and genotype distribution of hepatitis C virus in Russia. Pathogens. 2022;11(12):1482. https://doi.org/10.3390/pathogens11121482.
Rodrigues JPV, Campos GRF, Bittar C, Martinelli ALC, Campos MSA, Pereira LRL, Rahal P, Souza FF. Selection dynamics of HCV genotype 3 resistance-associated substitutions under direct-acting antiviral therapy pressure. Braz J Infect Dis. 2022;26(6):102717. https://doi.org/10.1016/j.bjid.2022.102717.
Lu J, Feng Y, Chen L, Zeng Z, Liu X, Cai W, Wang H, Guo X, Zhou H, Tao W, Xie Q. Subtype-specific prevalence of hepatitis C virus NS5A resistance associated substitutions in Mainland China. Front Microbiol. 2019;10:535. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00535.
Kliemann DA, Tovo CV, Gorini da Veiga AB, Machado AL, West J. Genetic barrier to direct acting antivirals in HCV sequences deposited in the European databank. PLoS One. 2016;11(8):e0159924. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159924.
Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol. 2016;64(2):486-504. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.011.
Kai Y, Hikita H, Tatsumi T, Nakabori T, Saito Y, Morishita N, Tanaka S, Nawa T, Oze T, Sakamori R, Yakushijin T, Hiramatsu N, Suemizu H, Takehara T. Emergence of hepatitis C virus NS5A L31V plus Y93H variant upon treatment failure of daclatasvir and asunaprevir is relatively resistant to ledipasvir and NS5B polymerase nucleotide inhibitor GS-558093 in human hepatocyte chimeric mice. J Gastroenterol. 2015;50(11):1145-1151. https://doi.org/10.1007/s00535-015-1108-6.
Lawitz E, Poordad F, Wells J, Hyland RH, Yang Y, Dvory-Sobol H, Stamm LM, Brainard DM, McHutchison JG, Landaverde C, Gutierrez J. Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir with or without ribavirin in direct-acting antiviral-experienced patients with genotype 1 hepatitis C virus. Hepatology. 2017;65(6):1803-1809. https://doi.org/10.1002/hep.29130.
Osinusi A, Townsend K, Kohli A, Nelson A, Seamon C, Meissner EG, Bon D, Silk R, Gross C, Price A, Sajadi M, Sidharthan S, Sims Z, Herrmann E, Hogan J, Teferi G, Talwani R, Proschan M, Jenkins V, Kleiner DE, Wood BJ, Subramanian GM, Pang PS, McHutchison JG, Polis MA, et al. Virologic response following combined ledipasvir and sofosbuvir administration in patients with HCV genotype 1 and HIV co-infection. JAMA. 2015;313(12):1232-1239. https://doi.org/10.1001/jama.2015.1373.
Geno2pheno [hcv 0.92] [Internet]. Available from: https://hcv.geno2pheno.org/index.php
European Association for the Study of the Liver; Clinical Practice Guidelines Panel: Chair; EASL Governing Board representative; Panel members. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol. 2020;73(5):1170-1218. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.018.
2.png)
